近年來，隨著大量免疫相關(guān)治療藥物研發(fā)申報涌現(xiàn)，藥物對免疫系統(tǒng)的安全性影響已成為一個備受矚目的話題。免疫系統(tǒng)由免疫器官/組織、免疫細胞以及免疫活性物質(zhì)組成，包括固有免疫（非特異性免疫）和適應(yīng)性免疫（特異性免疫）。藥物可能影響固有免疫和適應(yīng)性免疫的一個或多個方面，從而影響免疫系統(tǒng)的平衡，如誘導(dǎo)免疫抑制或免疫增強。免疫系統(tǒng)平衡的失調(diào)可引起全身或局部的異常免疫反應(yīng)，影響機體的免疫應(yīng)答。因此，評估藥物對免疫系統(tǒng)的不良影響是藥物安全性評價的重要組成部分。

生殖毒性研究是藥物非臨床安全性評價的重要內(nèi)容，在限定臨床研究受試者范圍、降低臨床研究受試者和藥品上市后使用人群的用藥風險方向發(fā)揮了重要作用。在藥物開發(fā)的過程中，生殖毒性研究的目的是通過動物試驗反映受試物對哺乳動物生殖功能和發(fā)育過程的影響，預(yù)測其可能產(chǎn)生的對生殖細胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機能的不良影響，以及對子代胚胎-胎兒發(fā)育、出生后發(fā)育的不良影響。

一、免疫毒性

藥物免疫毒性是指非期望的免疫抑制或增強，包括免疫調(diào)節(jié)藥物放大的藥理作用所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。藥物免疫毒性非臨床研究應(yīng)充分表征藥物對免疫系統(tǒng)的影響，為藥物的風險與獲益評估提供支持。

2022 年 CDE 發(fā)布《藥物免疫毒性非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，其中關(guān)于免疫毒性非臨床評價的關(guān)注點包括：

01

免疫抑制

具有潛在誘導(dǎo)免疫抑制的藥物一般通過直接抑制或殺傷免疫細胞阻斷免疫信號通，或者通過抑制/激活免疫相關(guān)調(diào)節(jié)因子等間接作用抑制免疫系統(tǒng)活性。當藥物的潛在免疫抑制作用在已有常規(guī)一般毒性研究中不能明確免疫系統(tǒng)受影響的特定部分/功能時，應(yīng)考慮開展附加的免疫毒性研究，評估對整體免疫應(yīng)答功能的影響，如進行 T 淋巴細胞依賴性抗體反應(yīng)（TDAR）檢測；評估對關(guān)鍵的免疫細胞（如 NK 細胞、T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、抗原提呈細胞等）的數(shù)量、比例和/或功能的影響。

02

免疫增強

具有增強免疫系統(tǒng)活性的藥物一般通過直接刺激免疫相關(guān)信號通路或通過抑制/激活免疫相關(guān)調(diào)節(jié)因子等間接作用激發(fā)免疫系統(tǒng)活性，可能引起免疫毒性。對于此類藥物，應(yīng)在常規(guī)一般毒性試驗中，伴隨評估免疫器官與相關(guān)組織、免疫細胞數(shù)量和/或功能、免疫活性物質(zhì)水平等的改變。

03

超敏反應(yīng)

除了靶向或藥理作用相關(guān)的免疫激發(fā)/免疫增強外，非靶向的免疫刺激可能會激發(fā)超敏反應(yīng)，如由 IgE 介導(dǎo)的 I 型超敏反應(yīng)、由 IgG/IgM 介導(dǎo)的 II、III 型超敏反應(yīng)、T 細胞介導(dǎo)的 IV 型超敏反應(yīng)等，可通過多種方法評估此種免疫刺激作用。

04

免疫系統(tǒng)發(fā)育毒性

當藥物具有潛在免疫毒性風險，可能對正在發(fā)育中的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，且現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以為目標人群的風險與獲益評估提供支持時，應(yīng)提供附加的數(shù)據(jù)以評估這種風險。

可考慮開展以下免疫毒性試驗：TDAR、免疫表型分析、NK 細胞活性、巨噬細胞/中性粒細胞功能、T 淋巴細胞增殖等。

其中關(guān)于免疫毒性中免疫細胞功能和免疫活性物質(zhì)的檢測，建議考慮選擇體內(nèi)、體外多種水平進行免疫活性物質(zhì)檢測以輔助評估藥物的免疫毒性，如 IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-r、TNF-a 等細胞因子；考慮評估血清中的 C3/C3a、C4/C4a、C5a 等補體水平，免疫球蛋白 IgG、IgM、IgA 水平以及其他免疫活性物質(zhì)，如趨化因子。

01

細胞因子及趨化因子檢測

對于具有潛在風險的藥物，在 IND 申報前，CDE 在 2020 年發(fā)布的《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出，除了需要在常規(guī)的動物體內(nèi)毒性試驗中進行細胞因子相關(guān)檢測外，應(yīng)進行體外細胞因子釋放試驗。

1

Luminex 多因子檢測

產(chǎn)品 1：Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex Fixed Panel

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推薦理由：

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2

ELISA 試劑盒

Bio-Techne 有超過 30 年免疫試劑研發(fā)的經(jīng)驗和平臺，提供好行業(yè)水平的 ELISA 試劑盒 Quantikine 系列，樹立行業(yè)的金標準。為足生物領(lǐng)域科學(xué)家的不同研發(fā)需求，Bio-Techne 還提供一款高性價的 Valukine ELISA 試劑盒可供選擇。部分試劑盒指標舉例如下：

02

補體

補體是廣泛分布于血漿中具有酶活性的一組不耐熱的球蛋白，約占球蛋白的 10%，具有溶解靶細胞、促進吞噬、參與炎癥反應(yīng)等功能，同時補體還在免疫調(diào)節(jié)、清除免疫復(fù)合物、穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境、參與反應(yīng)及自身免疫性疾病起關(guān)鍵性作用。總補體活性和單個補體成分含量的變化，對某些疾病的診斷和療效觀察具有重要意義。

補體檢測的意義

● 評估藥物的藥理藥效以及毒副作用

● 評估靶向補體的藥物（補體抑制劑）藥效

● 評估藥物輔料或者遞送系統(tǒng)（如：LNP）在體內(nèi)可能引起的 「 補體激活相關(guān)假性過敏 」(CARPA)

產(chǎn)品推薦

03

免疫球蛋白

免疫球蛋白 Ig，主要是人體免疫細胞遭受外部病原體或者相關(guān)物質(zhì)刺激后產(chǎn)生的免疫分子，屬于機體免疫功能中非常關(guān)鍵的指標之一，通過免疫球蛋白檢測可評估藥物作用后機體的免疫狀態(tài)。

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